Washington, Etats- Unis – C’est fait : la première étude de morbi-mortalité avec un représentant de la nouvelle classe d’hypolipémiant, anti-PCSK9, vient de livrer ses résultats au congrès de l’FOURIER, une étude gigantesque
FOURIER est une étude multinationale (49 pays, 1242 sites), randomisée, en double aveugle.
Elle porte sur 27.764 sujets avec une maladie athéromateuse prouvée (antécédent d’IDM, d’AVC, AOMI), âgés de 40 à 85 ans (75% d’hommes) et déjà sous statine. Elle comporte deux groupes « actifs » recevant des doses différentes d’anti-PCSK9 : 140 mg d’evolocumab (en sous-cutané) une semaine sur deux ou 420 mg tous les mois et un groupe placebo.
Près de 70% des sujets de l’étude avait déjà un traitement intensif par statine : 40/80 mg d’atorvastatine ou 20/40 mg de rosuvastatine. Un peu plus de 5% prenait également de l’ézétimibe.
Le critère de jugement primaire est un critère composite qui inclut les infarctus du myocarde (IDM), les AVC, les décès cardiovasculaires, les revascularisations coronaires et les hospitalisations pour angor instable. Le critère secondaire porte sur les infarctus, AVC et les décès cardiovasculaires.
Le critère primaire est survenu chez 9,8% des sujets sous anti-PCSK9 versus 11,3% de ceux sous placebo (p<0,001). Le critère secondaire a été noté chez 5,9 vs 7,4% (p<0,001). Au total, le traitement a réduit le risque d’IDM de 27%, d’AVC de 21% et du besoin de revascularisation coronaire de 22%. Mais il n’y a pas de différence significative entre les groupes portant sur les décès cardiovasculaires et les décès de toutes causes.
La question de la tolérance
En termes de tolérance, les investigateurs annoncent qu’il n’y a pas de différence significative entre les 3 groupes en matière d’événements indésirables incluant les nouveaux cas de diabète et les événements neurocognitifs. La seule différence notoire porte sur les réactions au site d’injection (2,1% vs 1,6%) qui restent peu fréquentes.
Interrogée par Medscape sur la sécurité d’un traitement abaissant aussi drastiquement le LDL cholestérol, le Dr Roxanna Mehran (Mont Sinaï hospital, New York) a répondu que « n’importe quel traitement pris de façon prolongé, voire à vie, doit faire la preuve de son innocuité. Mais je ne suis pas très soucieuse concernant le LDL car ces résultats montrent à quel point la baisse du LDL améliore le pronostic. Va-t-on observer une courbe en J en dessous d’un certain seuil ou après un certain temps ? Je ne l’ai encore jamais constaté mais il faut rester vigilant. »
Il est précisé que 0,3% des patients ont développé des anticorps mais qu’aucun n’a présenté d’anticorps neutralisant.
Et après ?
« Ces résultats montrent que des patients avec une maladie athéromateuse peuvent bénéficier d’une baisse du cholestérol au-delà des recommandations actuelles » avancent les investigateurs, tout en ajoutant que le suivi de 2,2 ans est un facteur limitant. « Pour 6000 patients de l’étude FOURIER, il est prévu un suivi prolongé en ouvert qui permettra de valider la sécurité » a précisé le Dr Sabatine.
Dans un éditorial accompagnant la publication dans le NEJM, le Dr Robert Dullaart (Groningen, Pays-Bas) reconnait que FOURIER est une étude cruciale mais qui souffre d’un suivi limité [3]. « Il reste à savoir quel serait le bénéfice d’une inhibition PCSK9 immédiatement après un infarctus et dans d’autres populations de sujets à risque ». Cependant, « les résultats de FOURIER sont à même d’impacter les recommandations internationales » mais « ils questionnent aussi les cliniciens sur le recours à ces nouveaux traitements très coûteux ».
Le Dr R Mehran a, elle, estimé que » si la réduction du risque (en valeur absolue) est faible à l’échelle de la population de l’étude FOURIER, il y certainement des patients pour lesquels le gain clinique justifierait le traitement. Espérons que des analyses complémentaires de l’étude permettront de le préciser ».
L’étude est sponsorisée par Amgen. Le Dr Sabatine a déclaré avoir reçu des honoraires ou des bourses de recherche de Abbott, Critical Diagnostics, Daiichi-Sankyo, Eisai, GlaxoSmithKline, Roche Diagnostics, Takeda, Gilead, Poxel, Novartis, Janssen et Genzyme; Amgen, AstraZeneca, Intarcia, Merck, MedImmune; CVS Caremark, Alnylam, Ionis, Cubist, Esperion, the Medicines Company, MyoKardia, et Zeus Scientific. Les conflits d’intérêt des auteurs sont listés dans la publication du NEJM. Dullaart a déclaré des liens d’intérêt avec Eli Lilly. Chazal n’a pas de liens d’intérêt. Nissen a participé à d’autres études avec l’evolocumab (mais pas FOURIER). Mehran a listé des liens d’intérêt avec Abbott Vascular Research, AstraZeneca, AUM Cardiovascular, Bayer Healthcare Pharmaceuticals, Beth Israel Deaconess Medical Center, Bristol-Myers Squibb, CSL Behring, Medtronic, Novartis Pharmaceuticals, OrbusNeich, the Medicines Company, Watermark Research Partners; AstraZeneca, Boston Scientific, Cardiovascular Systems, Medscape, Merck, Shaghai BraccoSine Pharmaceutical. |
