La fibrose kystique

La  mucoviscidose, est la maladie génétique la plus fréquente. Les manifestations principales concernent les voies respiratoires et digestives mais la presque totalité des organes peut être touchée. Les symptômes apparaissent souvent tôt dans la petite enfance et leur gravité varie d’une personne à l’autre. Cette maladie entraîne un épaississement du mucus sécrété par les muqueuses des sinus, des bronches, de l’intestin, du pancréas, du foie et du système reproducteur (voir schéma).

Les poumons sont souvent les plus sévèrement touchés. Les sécrétions épaisses et visqueuses obstruent  les bronches, ce qui rend la respiration laborieuse. De plus, le mucus qui s’accumule dans les poumons est propice au développement des microbes. Les personnes atteintes de fibrose kystique sont donc plus à risque de souffrir d’infections respiratoires fréquentes et potentiellement graves.

La mucoviscidose touche également le système digestif. Le mucus a tendance à bloquer les fins canaux du pancréas, empêchant les enzymes digestives produites par celui-ci de se déverser dans l’intestin et d’exercer leur activité. Les aliments n’étant que partiellement digérés, tout particulièrement les graisses et certaines vitamines, des carences importantes surviennent. Elles peuvent donner lieu à un retard de croissance.

La maladie a aussi des répercussions majeures sur le foie et les organes reproducteurs, entraînant souvent une hypofertilité chez les femmes et une infertilité chez les hommes touchés.

Grâce à un diagnostic plus précoce et une meilleure prise en charge, l’espérance de vie et la qualité de vie des personnes atteintes ne cesse de s’améliorer au cours des dernières décennies ce d’autant que de nouvelles thérapies, ciblées sur l’anomalie génétique, commencent à émerger et vont modifier à moyen terme la prise en charge des patients.

Prévalence

La mucoviscidose est la maladie génétique grave la plus fréquente en France avec près de 6000 personnes atteintes1..  Un enfant sur 4 000 nouveaux nés est touché par cette maladie. Elle est beaucoup plus rare chez les Noirs (1 sur 13 000) et les Orientaux (1 sur 50 000). Elle atteint autant les hommes que les femmes. La population de l'ouest de la France test la plus affectée.
La fibrose kystique est la maladie génétique grave la plus fréquente au Canada. Un nouveau-né sur 3 600 en est victime1. La fibrose kystique est un peu plus fréquente au Québec que dans le reste du Canada : 3 500 Canadiens sont touchés, dont 1 200 Québécois.

Causes

La mucoviscidose a été décrite pour la première fois en 1936 par le Dr Guido Fanconi, un pédiatre suisse. Le gène responsable, nommé CFTR (pour « Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator »), n’a été identifié qu’en 1989 par des chercheurs canadiens. Chez les personnes malades, ce gène est anormal (on dit qu’il est muté). Il est responsable de la synthèse d’un canal chlore permettant de réguler l’hydratation du mucus.  En cas d’anomalie du gène CFTR le mucus produit est trop épais et ne se draine pas normalement. Plus de 1 800 mutations différentes du gène CFTR en cause dans la fibrose kystique, ont été identifiées2,3,4. Elles sont réparties en 6 classes selon les différent type de dysfonctionnement2.De ces nombreuses mutations, la mutation Delta F508, retrouvée chez 81 % des personnes atteintes en France, est la plus fréquente.

La  mucoviscidose n’est pas une maladie contagieuse. Les personnes qui possèdent des mutations pathogènes du gène CFTR développent la maladie tôt ou tard mais à des degrés de gravité variable.

Diagnostic

En général, la mucoviscidose est diagnostiquée dès la première année de vie, car les symptômes respiratoires apparaissent très tôt. Dans 90 % des cas, la maladie est détectée avant l’âge de 10 ans.

Pour confirmer le diagnostic, le médecin procède à un test de la sueur (ou test de sudation). En effet, la sueur des personnes atteintes de mucoviscidose est beaucoup plus concentrée en sel (de 2 à 5 fois plus que la normale). Les tests génétiques  permettent d’identifier exactement les anomalies du gène CFTR. Elles   sont indispensables pour envisager des thérapies ciblées.

En France, la mucoviscidose est dépistée systématiquement chez tous les nouveau-nés depuis 20025. Il est démontré qu’un dépistage précoce permet d’améliorer la qualité de vie et l’espérance de vie des enfants atteints.Un prélèvement de sang est fait aux nouveau-nés à 3 jours de vie après accord des parents, avant la sortie de la maternité. Le test ne donne pas un diagnostic de certitude mais qui sera confirmé ou infirmé par des examens complémentaires spécifiques (Test de la sueur, étude génétique).
Au Québec, il n’existe pas de programme de dépistage systématique de cette maladie. Pourtant, la Fondation canadienne de la fibrose kystique, soutenue par plusieurs médecins, réclame la mise en place du dépistage néonatal depuis plusieurs années. Il est démontré qu’un dépistage précoce permet d’améliorer la qualité de vie et l’espérance de vie des enfants atteints.

Espérance de vie

Dans les années 1960, l’espérance de vie des enfants atteints de mucoviscidose ne dépassait pas 5 ans. De nos jours, d’après les dernières statistiques  l’âge médian de survie est de 47 ans1. Les infections respiratoires restent la cause la plus fréquente de décès.

Complications fréquentes

La mucoviscidose est une maladie qui détériore progressivement les poumons, le pancréas et le foie. Le suivi médical permet toutefois de réduire la gravité et la fréquence des complications.

Les complications respiratoires sont les plus fréquentes, incluant des dilatations des bronches, à l’origine de bronchites, pneumonies  à répétition. Il existe des périodes d’aggravation des symptômes respiratoires, où les malades sont très « encombrés », sont plus essouflés, perdent du poids, souvent en raison d’une infection. L’atteinte respiratoire peut mettre la vie en danger.

En ce qui concerne le système digestif, l'obstruction des canaux biliaires qui permet l’évacuation de la bile vers le tube digestif peut mener à une cirrhose du foie. L’obstruction et la sclérose progressive du pancréas, peuvent provoquer la malabsorption des nutriments et l’apparition de diabète. Ces troubles conduisent souvent à des carences nutritionnelles importantes et à des diarrhées chroniques. En général, les carences peuvent être corrigées par un régime spécial. À l’inverse, une constipation importante, voire une obstruction intestinale, peut aussi survenir.

En règle générale, la puberté survient plus tardivement chez les garçons et les filles atteints de mucoviscidose. Enfin, la fertilité est diminuée, surtout chez les hommes qui sont presque tous (95%) stériles en raison de l'obstruction des canaux déférents. Ces canaux transportent les spermatozoïdes des testicules vers les vésicules séminales. Chez les femmes, la viscosité accrue du mucus vaginal freine le déplacement des spermatozoïdes. La maladie peut aussi altérer la régularité et la fréquence de l'ovulation. La fertilité diminue, mais une grossesse reste tout à fait possible.

Les symptômes de la fibrose kystique (mucoviscidose)

Les symptômes de la mucoviscidose apparaissent le plus souvent avant l’âge de 1 an, mais parfois plus tard (y compris à l’âge adulte). En général, plus la maladie apparaît tôt, plus les symptômes sont importants. Il existe par contre une grande variabilité entre les personnes atteintes. Certaines sont très gênées et affaiblies par la maladie, d’autres vivent normalement au quotidien. Quoi qu’il en soit, la fibrose kystique est une maladie qui ne se « voit » pas et qui n’entraîne pas de handicap intellectuel.

Atteinte des voies respiratoires

Généralement, les symptômes respiratoires dominent. Ils apparaissent au cours de la première année de vie dans plus de 80 % des cas6,7avec :

• Chez les nourrissons, des bronchites à répétition. 
• Une toux grasse chronique avec l'expectoration d'une grande quantité de mucus, et parfois de sang (surtout chez les adultes).
• Une respiration sifflante.
• Un essoufflement survenant à l’effort (dyspnée) avec une aggravation de la fonction respiratoire. Cela est exploré et suivi par une mesure du souffle faite régulièrement (Exploration Respiratoire Fonctionnelle)
• Des infections respiratoires fréquentes appelées « exacerbation bronchiques » vont émailler la vie des personnes atteintes pouvant évoluer jusqu’à une insuffisance respiratoire.

• Différents microbes colonisent les bronches avec une dangerosité variables selon les espèces. Dans l’enfance l’haemophilus et le staphylocoque auréus sont les plus fréquents, puis avec l’âge la fréquence de colonisation à Pseudomonas aeruginosa ou autres bacilles Gram négatif augmente. Ces derniers germes aggravent plus rapidement la fonction respiratoire. D’autres agents pathogènes type champignons ou mycobactéries peuvent également être présents dans les expectorations dont l’analyse régulière est indispensable.

• Des sinusites fréquentes et l’apparition de polypes nasaux qui peuvent causer une obstruction nasale, , des écoulements, des maux de tête et parfois une perte d’odorat

Atteinte des voies digestives

Les symptômes sont variés avec :

• Un faible gain de poids malgré un gros appétit, en raison d'une malabsorption des graisses.
• Un retard de croissance.
• Un ventre gonflé, chez les enfants
• Des selles anormales (volumineuses, fréquentes, graisseuses, malodorantes).
• Des diarrhées fréquentes ou au contraire une constipation (voire une obstruction intestinale, appelé ileus méconial chez le nouveau-né).
• Des gaz qui résultent de la digestion incomplète des aliments.
• Des douleurs abdominales.

Autres symptômes

• Un retard de puberté de 2 ans en moyenne.
• Un reflux gastro-oesophagien
• Des douleurs articulaires, chez certains adultes atteints.
• Un diabète touche environ la moitié des personnes atteintes après 30 ans
• L’ostéoporose souvent précoce

Les personnes à risque de la fibrose kystique (mucoviscidose)

Si les parents ont déjà eu un enfant atteint de mucoviscidose, il y a un risque que les futurs enfants soient également atteints. En effet, la fibrose kystique est une maladie génétique, transmise par les parents à leur enfant sur le mode récessif. Cela signifie que les deux parents sont porteurs du gène anormal, mais que la maladie ne se manifeste pas chez eux. C’est lorsque l’enfant hérite à la fois du gène anormal provenant de son père et de celui de sa mère qu’il développe la maladie. Ainsi, les deux copies du gène CFTR doivent porter une mutationpour que la fibrose kystique se manifeste.

Les personnes qui possèdent une seule copie mutée du gène (et une copie normale) sont des « porteurs sains » de la maladie, ce qu’ils ignorent le plus souvent. La fibrose kystique n’apparaîtra jamais chez eux, et ils n’en présenteront jamais les symptômes, mais ils peuvent transmettre l’anomalie à leur descendance. Si leur conjoint(e) est porteur de la même anomalie, il est possible que leur enfant souffre de la maladie avec un risque sur 4 naissances en moyenne. En France, une personne sur 25 est un porteur sain.

 Lorsque les deux parents porteurs (possèdent chacun un gène sain et un gène atteint) décident d’avoir un enfant, il y a pour chaque nouveau-né de la même famille :

• 50 % de possibilités que l’enfant ne soit pas atteint, mais qu’il porte le gène de la maladie (un gène sain et un gène malade = porteur sain);
• 25 % de possibilités qu’il ne soit ni porteur, ni atteint de la maladie (deux gènes sains);
• 25 % de possibilités que l’enfant ait la maladie (deux gènes malades).

La prévention de la fibrose kystique (mucoviscidose)

Peut-on prévenir?

Malheureusement, il est impossible de prévenir la mucoviscidose chez un enfant dont les deux gènes CFTR sont mutés. La maladie est alors présente dès la naissance, même si les symptômes peuvent apparaître plus tardivement.

Mesures de dépistage

Les couples ayant des antécédents familiaux de la maladie (cas de mucoviscidose dans la famille ou naissance d’un premier enfant atteint) peuvent consulter un conseiller en génétique afin de connaître leurs risques de donner naissance à un enfant atteint de la maladie. Le conseiller en génétique pourra renseigner les parents sur les différentes options possibles pour les aider à prendre une décision éclairée. Le dépistage chez les futurs parents. Depuis quelques années, on peut dépister la mutation génétique chez les futurs parents, avant la conception du bébé. Ce test est généralement proposé aux couples ayant des antécédents familiaux de fibrose kystique (un frère ou une soeur atteint, par exemple). Le test se pratique sur un échantillon de sang ou de salive. L’objectif est de dépister une éventuelle mutation chez les parents, ce qui les rendrait susceptibles de transmettre la maladie à leur futur enfant. Toutefois, il faut savoir que les tests ne peuvent détecter que 90% des mutations (car il existe de multiples sortes de mutations). Le dépistage prénatal. Si les parents ont donné naissance à un premier enfant atteint de mucoviscidose, ils peuvent bénéficier d’un diagnostic prénatal pour les grossesses suivantes. Le diagnostic prénatal permet de détecter d’éventuelles mutations du gène de la fibrose kystique chez le foetus. Le test consiste à prélever du tissu placentaire après la 10e semaine de grossesse. Si le résultat est positif, le couple peut alors choisir selon les mutations, d'interrompre la grossesse ou de la poursuivre. Le diagnostic préimplantatoire. Cette technique utilise la fécondation in vitro et permet de n’implanter dans l’utérus que les embryons qui ne sont pas porteurs de la maladie. Pour les parents « porteurs sains » qui ne souhaitent pas prendre le risque de donner naissance à un enfant atteint de mucoviscidose, cette méthode permet d’éviter l’implantation d’un fœtus atteint. Seuls certains centres d’aide médical à la procréation sont habilités à utiliser cette technique.. Le dépistage chez le nouveau-né. L’objectif de ce test est d’identifier les nouveau-nés atteints de fibrose kystique afin de leur offrir les traitements requis le plus tôt possible. Le pronostic et la qualité de vie en sont alors meilleurs. Le test consiste en l'analyse d’une goutte de sang à la naissance. En France, ce test est  réalisé de façon systématique à la naissance depuis 2002.

Mesures pour prévenir les complications

Il s’agit des mesures d’hygiène classiques pour réduire le risque d’infections : se laver les mains à l’eau et au savon régulièrement, utiliser des mouchoirs jetables et éviter le contact avec les personnes enrhumées ou souffrant d'une maladie contagieuse. Recevoir les vaccins contre la grippe (vaccination annuelle), la rougeole, la coqueluche et la varicelle afin de réduire les risques d’infections. Éviter d’avoir des contacts trop rapprochés avec d’autres personnes atteintes de mucoviscidose qui seraient susceptibles de transmettre certains microbes (ou d’attraper les vôtres). Bien nettoyer le matériel utilisé pour le traitement (appareil de nébulisation, masque de ventilation,...).

Les traitements médicaux de la fibrose kystique (mucoviscidose)

La mucoviscidose nécessite une prise en charge multidisciplinaire et un suivi médical très régulier. Il s'agit d'un véritable travail d'équipe auquel collaborent le malade, sa famille et les professionnels de la santé. Outre les intervenants ponctuels, l’équipe multidisciplinaire se compose d’un médecin, d’une infirmière, d’une diététicienne, d’un kinésithérapeute, d’un travailleur social, , d’un pharmacien , d’une psychologue. Les personnes atteinte consultent au moins tous les 3 mois au sein du CRCM (Centre de Ressource et de Compétence pour la Mucoviscidose créés en 2001). Il y a 41 CRCM en France. Grâce à une organisation des soins efficace, les personnes atteintes peuvent, dans la plupart des cas, vivre une vie presque normale : aller à l’école, faire du sport, voyager...

Les traitements ont été jusque là symptomatiques, permettant de réduire les symptômes et de mieux vivre avec la maladie. La recherche visant à restaurer l’activité de la protéine CFTR défectueuse est très active et depuis 2012 émergent des thérapies améliorant le fonctionnement de  CFTR. Pour chaque variété de mutation du gène CFTR il faut trouver une solution spécifique et adaptée. Il s’agit de thérapie spécifique ciblée sur la mutation8,9. A ce jour 2 médicaments sont commercialisés. L’un permet de traiter les patients porteurs de la mutation G551D ou 8 autres mutations « gating » avec de bons résultats et l’autre les patients porteurs de 2 mutation DF508. Plusieurs essais cliniques sont en cours avec l’espoir de nouveaux traitements ciblés.

Les traitements respiratoires

L’objectif des traitements respiratoires est double :
- aider le malade à drainer le mucus qui obstrue les bronches - éviter et traiter précocément les infections pulmonaires.

Les exercices quotidiens de kinésithérapie respiratoire sont la base du traitement. Ils constituent une sorte de « toilette » des poumons. En drainant l’excès de mucus contenu dans les bronches, ils améliorent grandement la qualité de vie des personnes atteintes et permettent de diminuer le risque d’infections.

Chez l’enfant, ces exercices respiratoires se font sous forme de jeux : rire ou soupirer profondément, souffler dans une paille, sur des petits papiers, sur des balles de ping-pong ou des bougies. Le kinésithérapeute ou le parent procède aussi à des séances de drainage postural, qui permettent d’évacuer une grande quantité de mucus. Progressivement, il pourra les faire seul en autodrainage. Les antibiotiques servent  à traiter les infections. Ils sont administrés par voie orale,  intraveineuse ou inhalation selon le type de germe et la gravité de l’infection. Ils sont choisis en fonction des résultats de l’antibiogramme des bactéries retrouvées dans l’examen cyto-bactériologique des crachats (ECBC) fait régulièrement. Les cures d’antibiotiques intraveineuses sont plutôt réservées au Pseudomonas aéruginosa ou autres bacilles gram négatif pour lesquels le choix d’antibiotiques administrable par voie orale est habituellement très limité. Les antibiotiques en aérosol réduisent la charge bactérienne  bronchique et  peuvent réduire la fréquence des exacerbations.

D’autres médicaments sont parfois utilisés :
- Des mucolytiques pour fluidifier le mucus. Ceux-ci peuvent être donnés avant une séance de kinésithérapie respiratoire afin de faciliter l’évacuation du mucus (par exemple, la solution saline hypertonique et la dornase alfa ou Pulmozyme®). Ils sont administrés sous forme d’aérosol.
- Des bronchodilatateurs peuvent améliorer chez certains malades l'ouverture des bronches (par exemple, le salbutamol ou Ventoline® et l’ Atrovent®).

En cas d'insuffisance respiratoire, on a recourt à l'oxygénothérapie (à la maison ou à l'hôpital). Cette mesure permet de compenser la mauvaise extraction de l’oxygéne par le poumon malade. Pour compenser la mauvaise ventilation (rétention de gaz carbonique ou CO2), une ventilation assistée non invasive à l’aide d’un masque nasal ou naso-buccal est proposée. La machine prend alors le relai pour reposer le patient qui fait beaucoup moins d’effort pour respirer, elle est contraignante mais peut permettre d’attendre la transplantation.

La transplantation pulmonaire

Lorsque les bronches et les poumons sont trop abimés par la maladie et que le malade a besoin d’oxygène et d’une ventilation non invasive pour l’aider à respirer, une transplantation pulmonaire peut être envisagée. Elle permet de retirer les poumons malades et de les remplacer par des poumons sains prélevés sur un donneur décédé. La greffe permet de retrouver le souffle et de reprendre une vie plus active. Il s’agit toutefois d’une opération risquée qui est réservée aux cas les plus graves. La personne greffée doit suivre très sérieusement un traitement immunosuppresseur pour le restant de sa vie. Enfin, il faut savoir que la greffe pulmonaire ne fait pas disparaître la mucoviscidose: les problèmes digestifs et les autres symptômes restent toujours présents.

La transplantation pulmonaire se pratique surtout chez les adultes. De nos jours, il est rare qu’une greffe soit nécessaire avant l’âge de 18 ans. Le taux de survie 1 an après l’intervention est  de 80 % des cas,.  5 ans après une greffe pulmonaire elle est de 60% La principale cause de mortalité est le rejet chronique de l’organe transplanté.

Les traitements nutritionnels

Malgré un bon appétit, les enfants atteints de mucoviscidose perdent du poids. Cela est dû à la mauvaise digestion des aliments, causée par l’atteinte du pancréas. Les troubles respiratoires peuvent aussi altérer la croissance et la prise de poids. Les personnes atteintes ont donc besoin d’un régime particulier, établie par un nutritionniste. Leur alimentation doit être plus riche en protéines et en calories, pour atteindre de 120 % à 130 % de la ration calorique habituelle des enfants du même âge. Ce régime compense la mauvaise absorption des lipides dans l’intestin grêle et corrige les carences nutritionnelles. Il permet de réduire au mieux  les retards de croissance.

Souvent, la prise de divers suppléments oraux est souvent nécessaire.

• Des enzymes pancréatiques permettent de mieux digérer les matières grasses et de remplacer les enzymes naturels qui sont « bloquées » dans le pancréas. Ces médicaments doivent être pris au début ou au cours des repas.
• Des suppléments de vitamines liposolubles (A, D, E et K) et des caroténoïdes, puisqu'ils sont moins bien absorbés sont nécessaires. Des suppléments de minéraux sont recommandés, comme du chlorure de sodium (sel), surtout en cas de fièvre ou de sudations importantes (lorsqu’il fait chaud, par exemple). En effet, les personnes atteintes perdent énormément de sodium en transpirant. Des suppléments de calcium sont aussi proposés en raison du risque accru d’ostéoporose.

Si le régime spécial et les suppléments alimentaires ne suffisent pas à faire prendre du poids, il faudra recourir à une alimentation entérale soit  par sonde gastrique  soit par gastrostomie.

Le soutien psychologique et social

Une aide de la part des proches, mais aussi des discussions avec d’autres parents d’enfants atteints ou des rencontres avec un psychologue sont très précieuses pour le malade et les membres de sa famille.

Les associations de patients et parents  dédiées à la mucoviscidose offrent toutes sortes de renseignements d'ordre pratique sur les traitements et la vie au quotidien avec la maladie. Pour en savoir plus, consulter la section Groupes de soutien ci-dessous.

Conseils aux parents

Voici quelques conseils offerts par la Mayo Clinique aux parents d'enfants atteints de mucoviscidose10

• Encouragez votre enfant à être actif. Le sport n’est pas déconseillé, bien au contraire. Il permet d’améliorer la fonction pulmonaire et le bien-être de l’enfant, et de renforcer les muscles respiratoires. Parlez-en avec votre médecin.
• Veillez à ce qu’il suive un régime spécial, comme recommandé par le médecin ou le nutritionniste ou la diététicienne. Si l’enfant a trop faim ou n’a au contraire pas d’appétit, prévenez le médecin.
• Soyez très rigoureux sur la prise quotidienne des suppléments de vitamines et d’enzymes digestifs.
• Encouragez votre enfant à boire beaucoup : l’eau fluidifie le mucus et facilite le drainage bronchique.
• Ne fumez pas en présence de l’enfant puisque la fumée secondaire aggrave les troubles respiratoires.
• Établissez l'habitude du lavage fréquent des mains pour tous les membres de la famille afin de prévenir les infections.
• Soyez à jour dans le calendrier des vaccinations

Références

Note : les liens hypertextes menant vers d'autres sites ne sont pas mis à jour de façon continue. Il est possible qu'un lien devienne introuvable. Veuillez alors utiliser les outils de recherche pour retrouver l'information désirée.

Bibliographie

1.  vaincre lamuco.org, registre annuel francais

2. Wilschanski M, Durie PR.  Gut. 2007;56(8):1153-11633. Rowe SM, et al. N Engl J Med.2005;352(19):1992-2001.4.CFTR2.org, site destiné aux chercheurs et au grand public,  détaillant  les principales mutations de CFTR et leur impact clinique

5.afdphe.org, association française pour le dépistage et la prévention du handicap de l’enfant

6. Mucoviscidose. D. Hubert. EMC – Médecine. Volume 2, Issue 1, February 2005, Pages 34-41.

7. La mucoviscidose en 2008. I. Durieu et R. Nove Josserand. La Revue de Médecine Interne. Volume 29, Issue 11, Novembre 2008, Pages 901-907. [Consulté le 7 octobre 2010].

8. Ramsey BW et al, NEJM 2011;365 :1663-1672

9.Wainwright CE et al, NEJM 2015;373 :220-231

10. Mayo Foundation for Medical Education and Research (Ed). Diseases & Conditions - Cystic fibrosis, MayoClinic.com. mayoclinic.com