Phénylcétonurie

Qu'est-ce que c'est ?

La phénylcétonurie est une maladie caractérisée par la non-assimilation (ou non métabolisation) de la phénylalanine.

La phénylalanine est un acicde aminé essentiel ayant un rôle fondamental dans le système nerveux par une stimulation de la glande thyroide. Il s'agit également d'un stimulant intellectuel.Cet acide aminé n'est pas synthétisé par l'organisme et doit donc être apporté vial'alimentation. En effet, la phénylalanine est un des constituants de tous les aliments riches en protéines d'origine animale et végétale : viande, poisson, oeuf, soja, lait, fromage, etc.

Il s'agit d'une maladie rare génétique et héréditaire qui touche à la fois les filles et les garçons, sans prépondérance particulière.
Dans le cas où la maladie n'est pas dépistée très tôt pour une prise en charge rapide, une accumulation de cette substance peut se faire dans l'organisme et notamment au niveau du système nerveux. Un excès de phénylalanine dans le cerveau en développement est toxique.
Le surplus de phénylalanine présent dans l'organisme est évacué par le système rénal et donc retrouvé dans les urines du patient, sous forme de phénylcétones. 

En France, un test de dépistage de la phénylalanine est systématique à la naissance : test de Guthrie.

La prévalence (nombre de personnes atteintes de la maladie dans une population à un moment donné), dépend du pays concerné et peut varier entre 1/25 000 et 1/2 600.
En France, la prévalence de la phénylcétonurie s'élève à 1/17 000. 
Cette maladie est traitée par un régime pauvre en protéines permettant de réduire le taux de phenylalanine dans l'organisme du patient et de limiter les dommages cérébraux.
Un traitement précoce de la maladie permet, généralement, d'éviter le développement des symptômes.
Par ailleurs, une prise en charge tardive engendrant une accumulation de cette molécule dans le cerveau a pour conséquences particulières : 
- des difficultés d'apprentissage ;
- des troubles du comportement ;
- des troubles épileptiques ;
- de l'eczema.

Trois formes de la maladie ont été mises en évidence après analyses sanguines à la naissance : 
- la phénylcétonurie typique : avec une phénylalaninémie (taux de phénylalanine dans le sang) supérieure à 20 mg/dl (ou1 200 μmol/l) ;
- la phénylcétonurie atypique : avec un taux entre 10 et 20 mg/dl (ou 600-1 200 µmol/l) ;
- l'hyperphénylalaninémie modérée permanente (HMP) où la phénylalaninémie est inférieure à 10 mg/dl (ou 600 μmol/l). Cette forme de la maladie n'est, quant à elle, pas grave et ne nécessite qu'une simple surveillance afin d'éviter toute aggravation.

Les symptômes

Le dépistage systématique à la naissance permet, dans la majorité des cas, de limiter l'apparition des symptômes typiques de la maladie.
Le traitement de la maladie est à base d'un régime pauvre en protéines ainsi qu'une surveillance de la phénylalaninémie permettent également d'éviter l'accumulation de phénylalanine dans l'organisme et particulièrement dans le cerveau. 

Dans le cas où le diagnostic néonatal n'est pas réalisé, les symptômes de la phénylcétonurie apparaissent rapidement après la naissance et peuvent être plus ou moins sévères selon la forme de la maladie.
Ces symptômes se caractérisent par :
- un retard dans le développement mental de l'enfant ;
- un retard dans la croissance ;
- une microcéphalie (taille anormalement petite du crâne) ;
- des convulsions et des tremblements ;
- de l'eczéma ;
- des vomissements ;
- des troubles du comportement (hyperactivité) ;
- des troubles de la motricité.

Dans le cas de l'hyperphénylalaninémie, des mutations au niveau du gène codant pour un co-facteur de conversion de la phénylalanine en tyrosine (co-facteur BHA) sont possibles. Ces perturbations au niveau de la production de tyrosine entraîne :
- une peau claire ;
- des cheveux clairs.

Les origines de la maladie

La phénylalanine est une maladie génétique héréditaire. Elle se traduit par la transmission autosomique récessive. Ce mode de transmission concerne un autosome (chromosome non sexuel) et la récessivité se traduit par la nécessité pour le sujet de disposer des deux exemplaires de l'allèle muté pour développer le phénotype malade. 

L'origine de la maladie est la mutation du gène PAH (12q22-q24.2). Ce gène code pour une enzyme permettant l'hydrolyse (destruction d'une substance par l'eau) : la phénylalanine hydroxylase.
Le gène muté entraîne donc une réduction dans l'activité de la phénylalanine hydroxylase et donc la phénylalanine provenant de l'alimentation n'est pas traité efficacement par l'organisme. Le taux de cet acide aminé dans le sang du sujet atteint se voit donc augmenter. Suite à l'augmentation de cette quantité de phénylalanine dans l'organisme, son stockage va se faire au sein de différents organes et/ou tissus, particulièrement dans le cerveau. 

D'autres mutations ont été mises en évidence dans la relation avec la maladie. Il s'agit de modifications au niveau des gènes codant pour la BHA (co-facteur de la conversion de la phénylalanine en tyrosine) et concernent particulièrement la forme d'hyperphénylalaninémie. 

Les facteurs de risque

Les facteurs de risque liés à la maladie sont d'ordre génétique. En effet, la transmission de cette maladie se fait par un transfert autosomique récessif. Soit, que la présence des deux allèles mutés pour le gène doivent être présents chez l'individu pour développer la maladie.

En ce sens, chaque parent de l'individu malade doit comporter une copie du gène muté. Le fait qu'il s'agisse d'une forme récessive, les parents ne possédant qu'un seul exemplaire du gène muté ne présentent pas les symptômes de la maladie. Néanamoins, ils sont amenés, à hauteur de 50% chacun, à transmettre chacun un gène muté à la descendance. Si le père et la mère de l'enfant transmettent chacun un gène muté, le sujet disposera donc des deux allèles mutés et développera alors le phénotype malade. 

Prévention et traitement

Le diagnostic de la phénylcétonurie est principalement réalisé grâce au programme de dépistage à la naissance : dépistage néonatal systématique. Il s'agit du test de Guthrie.
 Ce test est considéré comme étant positif si le taux en phénylalanine dans le sang est supérieur à 3 mg/dl (ou 180 µmol/l). Dans le cadre d'une phénylalaninémie trop importante, une seconde analyse sanguine est réalisée dans un centre spécialisé permettant de confirmer ou non la présence d'une phénylcétonurie. Si le taux de phénylalanine est toujours supérieur à 3 mg/dl lors du deuxième dosage et qu'aucune autre maladie éventuellement en cause n'a été identifiée, le diagnostic est alors posé. 

Le diagnostic de cette maladie est à distinguer de celui du déficit en BH4. En effet, ce dernier est caractéristique particulièrement de l'hyperphénylalaninémie et ne nécessite qu'une simple surveillance. Alors que la détection de la présence de la phénylcétonurie chez le sujet demande un traitement particulier et un régime pauvre en protéines. 

Le traitement primaire de la phénylcétonurie est donc un régime pauvre en phénylalanine, soit un amoindrissement des apports alimentaires en protéines. Ce régime pauvre en protéines doit être mis en place dés le dépistage néonatal. Il doit être suivi tout au long de la vie et peut être plus ou moins strict en fonction du sujet et de la forme de la maladie. 

En complément de ce régime appauvri en phénylalanine, du dichlorhydrate de saproptérine peut être prescrit au patient afin que son régime soit moins strict, voire que son alimentation reste normale. 
De plus, des compléments alimentaires riches en acides aminés (hors phénylalanine), en vitamines et en minéraux peuvent être recommandés en vue de rétablir l'éventuel déséquilibre de ces apports du fait de ce régime. 

La consommation en aspartame (édulcorant artificiel utilisé dans de nombreux produits tels que des boissons industrielles, des préparations alimentaires, etc.) est à éviter absolument pour les personnes atteintes de phénylcétonurie. En effet, une fois absorbé, l'aspartame se transforme dans l'organisme en phénylalanine. En ce sens, augmente le risque d'accumulation de cette molécule dans le corps et risque d'être toxique pour le sujet malade. L'aspartame étant également présent dans de nombreux médicaments, une attention particulière des patients est demandée quant à la prise de certains médicaments.

En termes de prévention, la transmission de la maladie étant héréditaire, les familles concernées par la maladie peuvent obtenir une aide et des conseils en génétique.

Le pronostic est variable en fonction du sujet malade et de la forme de la maladie.

Fiche créée : juillet 2016 Auteur : Delphine Waquier

Références bibliographiques

1). BLAU.N. 2012. Phénylcétonurie. [En ligne]. http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=716. (Consulté le 25.05.2016).

(2). FEILLET.F., DE PARSCAU.L. 2012. La phénylcétonurie (PCU). [En ligne]. https://www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Phenylcetonurie-FRfrPub611v01.pdf. (Consulté le 25.06.2016).

(3). NHS CHOICES. 2014. Phenylketonuria. [En ligne]. http://www.nhs.uk/conditions/Phenylketonuria/Pages/Introduction.aspx. (Consulté le 25.05.2016).

(4). GENETIC HOME REFERENCE. 2016. phenylketonuria. [En ligne]. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/phenylketonuria. (Consulté le 25.05.2016).