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topclinique
| Il ya 5 ans | 1415 |
Une étude parue dans The Lancet alerte sur la manque d'efficacité et surtout les effets néfastes de la chloroquine et son dérivé l'hydroxychloroquine contre le Covid-19. Olivier Véran demande un avis du Haut Conseil de la Santé. L'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) suspend quant à elle "temporairement" les essais cliniques. Efficace ou dangereux ? Retour sur un traitement polémique.
Samedi 23 mai, Olivier Véran a annoncé avoir saisi le Haut conseil de la santé publique suite à une étude parue dans The Lancet alertant sur inefficacité et même des dangers de l'hydoxychloroquine et la chloroquine dans le cadre du Covid19.
Une décision qui arrive presque deux mois après avoir autorisé la prescription de l’hydroxychloroquine associée au lopinavir/ritonavir le 25 mars 2020, le traitement plébiscité par le Pr Didier Raoult, Directeur de l’Institut Méditerranée à Marseille.
Depuis le mois de mars ce traitement n'a cessé de faire débat. La communauté scientifique déplore un emballement malgré le manque d’étude à grande échelle pour démontrer avec certitude ses effets et surtout ses risques alors que d’autres pensent que vue l’état d’urgence, il vaut mieux essayer.
Un traitement peu efficace et dangereux ?
Selon les auteurs de la dernière étude parue dans The Lancet, les effets du traitements ont été observés sur 15 000. Il s'agit de la "première étude à large échelle" à montrer une "preuve statistique robuste" que ces deux traitements qui font couler tant d'encre, "ne bénéficient pas aux patients du Covid-19", déclare dans un communiqué le Dr Mandeep Mehra, auteur principal de l'étude publiée dans la prestigieuse revue médicale.
L'étude a analysé des données d'environ 96.000 patients infectés par le virus SARS-CoV-2 admis dans 671 hôpitaux entre le 20 décembre 2019 et le 14 avril 2020, sortis ou décédés depuis. Environ 15.000 d'entre eux ont reçu l'une des quatre combinaisons (chloroquine seule ou associée à l'antibiotique, hydroxychloroquine seule ou associée à ce même antibiotique), puis ces quatre groupes ont été comparés aux 81.000 malades du groupe témoin n'ayant pas reçu ce traitement.
Résultat, les quatre traitements ont tous été associés à un risque de mortalité bien plus élevé qu'au sein du groupe témoin (qui était de 9,3%): 16,4% de décès pour la chloroquine seule, 22,2% quand elle était combinée à l'antibiotique; 18% pour l'hydroxychloroquine seule, et 23,8% quand elle était associée au même antibiotique.
Le risque de mortalité plus élevée est estimé de 34 à 45% de plus chez les patients qui ont pris ces traitements dans la dernière étude dont les auteurs demandent une confirmation "urgente" via des essais cliniques.
A la suite de cette étude, l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a annoncé lundi 25 mai avoir suspendu "temporairement" les essais cliniques portant sur l'hydroxychloroquine dans le cadre d'un programme d'essais cliniques appelé "Solidarité", lancé il y a plus de deux mois avec des partenaires dans plusieurs pays afin de trouver un traitement contre le Covid-19. Cette décision a été prise samedi 23 mai par mesure de précaution. Les essais sont suspendus jusqu'à ce que les données déjà recueillies soient examinées.
Plusieurs autre études remettent en doute son efficacité
Cela fait déjà plusieurs semaines que les études qui mettent en garde contre l'hydroxychloroquine se multiplient. Les deux dernières en date précédant celle de The Lancet ont été publiées en mai 2020, dans le BMJ. Dans une première étude française menée par une équipe de l'hôpital Henri Mondor, sur 181 patients admis à l'hôpital pour complications respiratoires, les scientifiques ont étudié le suivi médical de 84 patients ayant reçu de l'hydroxychloroquine tous les jours et 97 qui n'en n'ont pas reçu. Résultat ? Le rapport fait état de 76% des patients sous hydroxychloroquine en réanimation après 21 jours et 75% aussi chez les autres. Soit peu de différence d'amélioration avec le traitement. En revanche, le Pr Didier Raoult a tenu a souligné que dans cette étude il est précisé que parmi 15 patients ayant reçu la combination hydroxychloroquine et azythromycine aucun n'a été aux soins intensifs et aucun n'est décédé.
Dans la deuxième, des chercheurs chinois, ont fait le même comparatif chez 150 adultes atteints de forme "légères" à "modérées". Les conclusions ne font pas état d'une amélioration significative avec l'hydroxychloroquine et relève même des effets secondaires (le plus déclaré étant la diarrhée) chez 30% des patients.
Les avis sont alors divisés entre ceux qui pensent qu’il faut agir vite avec les armes dont on dispose étant donné la situation et ceux qui craignent un emballement pouvant mener à une déception et des effets sérieux sur le long terme. Retour sur ce traitement polémique.
Chloroquine et hydroxychloroquine : qu’est-ce que c’est ?
La chloroquine est connue depuis 1935. C’est un médicament soumis à prescription médicale depuis le 15 janvier 2020 et également prescrit contre le paludisme, mais aussi en traitement d’action lente contre la polyarthrite rhumatoïde, certains lupus et la prévention des lucites, sous le nom de Nivaquine.
Depuis le début de la crise sanitaire actuelle, c’est l’un de ses dérivés, la molécule hydroxychloroquine qui a montré des pistes prometteuses pour traiter certains patients atteints par le Covid-19. Ce médicament est commercialisé sous le nom de Plaquenil en France, il est aussi prescrit contre la polyarthrite rhumatoïde, le lupus et contre les lucites.
L'hydroxychloroquine, un traitement efficace contre le coronavirus?
Face à un virus inconnu et en l’absence de vaccin et de traitement spécifiques, une des stratégies thérapeutiques consiste à regarder parmi les médicaments déjà disponibles et cliniquement testés, si l’un d’entre eux est efficace. Leurs balances bénéfices/risques et leurs effets secondaires ayant déjà été étudiés (sans toutefois permettre l’impasse sur les tests de sécurité), cela pourrait accélérer la recherche. Parmi ceux-là : l’hydroxychloroquine.
Si cette dernière s’est vite démarquée c’est grâce à la publication d’une vidéo : une conférence donnée par Professeur Didier Raoult, directeur de l’Institut Méditerranée Infection à Marseille en le 25 février 2020. Le spécialiste cite l’étude de scientifiques chinois dans la revue BioScience Trend 1 qui se base sur d’autres études menées dans une dizaine d’hôpitaux en Chine. "Les résultats obtenus sur une centaine de patients ont démontré que le phosphate de chloroquine était plus efficace que les autres traitements", expliquent les scientifiques dans l’étude d’origine.
Une nouvelle étude menée en France sur 80 patients
A l'époque pour le Pr Raoult, cette étude représente une piste qu’il faut absolument approfondir. "Tout comme cela avait été démontré pour le Sras à l'époque et oublié, regrette-t-il dans la vidéo, la chloroquine est active in vitro contre les coronavirus." Dans les colonnes de La Provence, il affirme que 75% des participants à cet essai chinois ont guéri grâce au traitement, et que chez les 25% restant, il n’y avait pas eu d’aggravation.
Ses propos font rapidement le buzz. Depuis la population s’interroge. A-t-il raison ? Et dans ce cas, pourquoi est-ce que le pays n’agit pas ? De leur côté, beaucoup de médecins et de scientifiques dénoncent un emballement qui risque de donner de faux espoirs et demandent des études à plus grande échelle afin de juger de sa réelle efficacité et des possibles risques (effets secondaires, mélange avec certains traitements…).
“Je suis convaincu qu'à la fin, tout le monde utilisera ce traitement”
Le 20 mars 2020 le Pr Raoult et son équipe publient une nouvelle étude2 qu’ils ont mené eux-mêmes : 26 patients ont participé à ce test, dont 16 étaient des patients témoins, c’est-à-dire recevant des traitements habituels. 14 autres n’ont reçu que de l’hydroxychloroquine et 6 ont reçu de l’hydroxychloroquine associée à un antibiotique : l’azithromicine (déjà testé in vitro contre les virus Zika et Ebola).
"Six d’entre-eux ont été retirés de l’étude”. Pourquoi ? Trois ont été transférés en soins intensifs car leur état s’est aggravé. Un autre patient est décédé au troisième jour de l’étude, l’un a quitté l’essai clinique, et un autre a arrêté parce qu’il était victime de nausées. Une différence d’efficacité significative a été observée entre le groupe ayant reçu seulement de l’hydroxychloroquine et ceux qui l’ont reçu avec l'antibiotique, selon le groupe d’étude. "Au sixième jour de l’étude 100% des patients ayant reçu la combinaison “hydroxychloroquine et azithromycine” avait une charge virale négative contre 57,1% chez ceux ayant reçu la chloroquine seule et 12% dans le groupe témoins. La charge virale est la quantité de virus présente dans les fluides obtenue notamment par des prélèvement nasopharyngés dans le cas de cette étude.
Le Pr Didier Raoult a ensuite communiqué les résultats d'une nouvelle étude8 menée sur 80 patients et sans groupe témoin. "Tous ont reçu de l'hydroxychloroquine avec de l'azithromycine pendant au moins trois jours et on été suivis au moins six jours. L'âge moyen des patients était de 52 ans. 57,7% d'entre-eux avaient au moins une pathologie chronique représentant un facteurs de risque de développer une forme sévère de Covid-19", explique le rapport. Un patient a dû arrêter le traitement car il y avait un risque d’interaction avec un autre de ses médicaments. Au cours de l'étude, "La majorité (81,3%) des patients ont des résultats favorables et ont pu quitter notre unité. Seulement 15% ont eu besoin d’assistance respiratoire. 3 patients ont dû être transférés en soins intensifs et 2 ont pu le quitter rapidement. Un patient de 74 ans reste encore aux soins intensifs à l'heure où nous écrivons ces résultats (22 mars 2020, NLDR) et un autre de 86 ans qui n'avait pas été transféré en soins intensif est décédé."
Le traitement proposé bien avant l’autorisation
Le positionnement de l’infectiologue est clair : "Avec mon équipe, nous estimons avoir trouvé un traitement. Et sur le plan de l'éthique médicale, j'estime ne pas avoir le droit, en tant que médecin, de ne pas utiliser le seul traitement qui ait jusqu'ici fait ses preuves. Je suis convaincu qu'à la fin, tout le monde utilisera ce traitement. C'est juste une question de temps avant que les gens acceptent de manger leur chapeau et de dire : 'C'est ça qu'il faut faire'", a-t-il confié, interrogé par Le Parisien.
A Marseille donc, le Pr Raoult a annoncé que son institut allait pratiquer des tests massifs de dépistage auprès de patients “fébriles” présentant de la fièvre et proposerait le traitement par hydroxychloroquine associé à l’antibiotique azithromycine sans attendre l’autorisation de mise sur le marché puisque, pour lui, c'est au début de la maladie que son traitement et le plus efficace et le médecin estime qu'il ne peut pas, ne pas tenter de soigner les patients avec, "c'est ce que nous dicte le serment d'Hippocrate que nous avons prêté", a-t-il posté sur son Twitter.
Un traitement qui fait polémique
Du côté de la communauté scientifique entière, les avis sont bien plus mesurés. Plusieurs points posent problème.
- Le trop petit nombre de patients sur lequel a été testé le traitement. La durée de l’étude également qui ne permet de savoir quels effets secondaires pourraient se déclencher ou si la maladie n’est réellement plus présente et si elle risque de revenir ou non ;
- Tous les patients n’en n’étaient pas au même stade de la maladie (16,7% asymptomatiques, 61,1% avec atteinte des voies respiratoires hautes, 22,2% avec atteinte des voies respiratoires basses) ;
- Il s’agissait également d’une étude non randomisée, c’est-à-dire que patients n'étaient pas strictement comparables dans les groupes constitués;
- Les résultats de l’étude portaient sur la diminution de la charge virale dans les sécrétions nasopharyngées. Le virus pourrait être encore dans les poumons et c’est sur ça point que beaucoup de spécialistes l’attaque.
Sur ce dernier point, le Pr Didier Raoult explique que son étude a justement pour but de montrer que l'hydroxychloroquine a un effet au début de la maladie. "Sur le plan thérapeutique, ce que l'on est en train de voir, c'est que les malades, au moment où ils ont une insuffisance respiratoire et qu'ils rentrent en réanimation, n'ont presque plus de virus. C'est alors trop tard pour traiter les gens avec des antiviraux. C'est quand ils ont des formes modérées, moyennes, ou qui commencent à s'aggraver, qu'il faut les traiter. A ce moment-là, on contrôle les virus qui se multiplient. Quand ils sont rentrés en réanimation, le problème ce n'est plus le virus”, a-t-il tweeté. La charge virale aurait un effet sur la gravité de la maladie.
Une autre étude indépendante demandée par Olivier Véran
Le ministre de la Santé, Olivier Véran qui s’est entretenu avec le Pr Raoult a préféré demander une étude indépendante sur le traitement par l’hydroxychloroquine portant sur un nombre plus important de patients. "Jusqu'ici je ne l'ai pas évoqué tant que nous n'avons pas la garantie de la sécurité sanitaire et de son utilité pour les Français", avait-il déclaré lors d'une audition au Sénat, jeudi 19 mars. Ce dernier a également évoqué la façon dont certains s'étaient rendu en masse dans les pharmacies pour faire leurs stocks de paracétamol et de boîtes de chloroquine après la vidéo du Pr Raoult, précisant : "Ce n'est pas un médicament anodin”. Attention donc à ne pas créer de pénurie, ce qui empêcherait de soigner les personnes qui en ont réellement besoin.
L’hydroxychloroquine fait donc partie des quatre traitements de l’essai clinique européen baptisé Discovery3. 3200 patients européens participeront à cet essai. Les pays concernés sont la Belgique, les Pays-Bas, le Luxembourg, le Royaume uni, l’Allemagne et l’Espagne, selon un communiqué de l’Inserm qui coordonne l’étude. D’autres pays pourraient rejoindre l’essai.
Au moins 800 participants sont hospitalisés en France “pour une infection COVID-19 dans un service de médecine ou directement en réanimation”, explique le communiqué de l’Inserm. Le but : évaluer et comparer l’efficacité la tolérance thérapeutique de plusieurs traitements. L’essai DISCOVERY démarre avec cinq modalités de traitement :
- Soins standards ;
- Soins standards plus remdesivir ;
- Soins standards plus lopinavir et ritonavir ;
- Soins standards plus lopinavir, ritonavir et interféron bêta ;
- Soins standards plus hydroxy-chloroquine.
A compter du début de l’essai clinique, efficacité et sécurité de chaque traitement seront évaluées au bout de 15 jours.
Mais depuis, alors que l’étude n’est pas terminée et semble ne pas vraiment donner de résultat, le Ministère de la Santé a fait publier un décret4 le 25 mars 2020 autorisant l’hydroxychloroquine à être prescrite en cas de Covid-19 dans le cadre de l’urgence sanitaire. “L'hydroxychloroquine et l'association lopinavir/ ritonavir peuvent être prescrits, dispensés et administrés sous la responsabilité d'un médecin aux patients atteints par le covid-19, dans les établissements de santé qui les prennent en charge, ainsi que, pour la poursuite de leur traitement si leur état le permet et sur autorisation du prescripteur initial, à domicile". Aucun médecin de ville n’est autorisé à prescrire les traitements évoqués dans le décret.
Sécurisation de l’accès à la chloroquine par l’ANSM
A la demande du ministère de la Santé, l’Agence du médicament (ANSM) annonce le 26 mars, la sécurisation de l’accès aux traitements Plaquenil (hydroxychloroquine) et Kaletra et son générique (lopinavis/ritonavir)5. Car ces derniers sont déjà prescrits dans le cadre d’autres maladies chroniques (VIH, lupus, polyarthrite rhumatoïde). Il faut donc éviter que les malades ne puissent pas avoir accès à leur traitement. L’ANSM appelle donc les pharmaciens à ne délivrer le médicament que sur prescription médicale “émanant de rhumatologues, internistes, dermatologues, néphrologues, neurologues et pédiatres et les renouvellements d'ordonnance émanant de tout médecin” pour le Plaquenil et sur prescription hospitalière et renouvellement de tout médecin pour le Kaletra.
Des risques de troubles du rythme cardiaque
Le Pr Raoult a remercié dans un tweet, le ministre de la Santé pour son écoute. Mais la polémique continue. La décision a-t-elle prise été trop vite ? La prescription n’est pas encore assez encadrée et la question du stade auquel le traitement doit être donnée pas claire, ni vérifiée pour les Académies nationales de Médecine et de Pharmacies qui réagissent dans un communiqué6 du 26 mars 2020 faisant suite au décret du gouvernement que “l’efficacité clinique de l’hydroxychloroquine n’est pas faite à ce jour” essentiellement pour la question de la négativation de la charge virale.
Autoriser la prescription du médicament pour les malades hospitalisés en détresse respiratoire n’est pour, eux, pas une réponse puisqu’à ce stade, comme le Pr Raoult, lui-même l’a dit, “quand ils sont entrés en réanimation, le problème n’est plus le virus”. A cette étape, “la maladie n’est plus une virose stricto sensu mais une défaillance pulmonaire”, déclarent les Académies de Médecine et de pharmacie dans leur communiqué.
Ils ajoutent également être inquiets des cas rapportés de prescription préventive pour des patients n’étant pas atteints, de “l'utilisation possible, sinon probable de ce médicament sans contrôle électrocardiographique initial ni suivi notamment en raison de la possibilité de cardiomyopathies ou d'induction de troubles du rythme cardiaque” (ce que le PR Didier Raoult et son équipe affirment faire dans un communiqué, NDLR), des risques d’interactions médicamenteuse méconnus des patients, la confusion des patients entre la chloroquine et l’hydroxychloroquine et de la vente falsifiée de cette dernière sur Internet.
Dans un communiqué du 23 avril 2020, l'Agence européenne du médicament (EMA) a fait part de deux études7 ayant montré des risques de décès lié à des problèmes cardiaques lié à une association entre la chloroquine, l'hydroxychloroquine et l'azithromycine. L'antibiotique étant lui aussi pour avoir des effets sur le coeur. A cela, les experts ajoutent à ces effets secondaires que ces traitements "peuvent aussi endommager le foie, les reins et les cellules nerveuses au point de causer une hypoglycémie ou des convulsions." Pour l'EMA, la balance bénéfice/risque est encore loin d'être suffisante et les experts appellent les chercheurs à prendre en compte les antécédents cardiaques des patients et prendre d'extrême précaution quant aux doses de traitements administrées et rapporter tout effets secondaires aux autorités sanitaires du pays.
L’avis de notre expert, Dr Gérald Kierzek, médecin urgentiste
Le Dr Kierzek s’est exprimé en live avant l'autorisation du traitement pour répondre aux questions des internautes pour Doctissimo8. Interrogé sur les effets de la chloroquine, le médecin appelle à la patience :
"En ce moment même des tests sont menés sur des milliers de patients, c’est important d’attendre, on aura des résultats qui seront fiables. A l’heure actuelle, il y a un petit pourcentage d’effets secondaires. Le risque, si on donne le traitement à des millions de gens, notamment à titre préventif, c’est que les complications peuvent alors concerner beaucoup de patients. Il ne faudrait pas qu’il y ait plus d’effets secondaires alors que dans de nombreux cas la maladie passe toute seule", a précisé le médecin.
Quant au positionnement à prendre pour les professionnels de santé, son message est clair : "Attendez, soyez raisonnables, ne cédez pas à la panique ! Quand on est médecin on doit prendre en compte la balance bénéfices-risques, quand il y a plus de risques que de bénéfices pour un traitement, il ne faut pas le donner. Il faut laisser travailler les gens, les essais cliniques sont en cours, on aura les résultats".
Concernant le bon usage actuel de la chloroquine, le Dr Kierzek résume : "Pour l’instant c’est réservé pour les malades les plus graves pour lesquels il y a une prescription hospitalière, tout cela est très encadré. Il faut s’en tenir à cela". Avant de conclure : "Pas d’affolement, pas de panique et pas de précipitation sur la chloroquine !".
