Le syndrome d'Angelman est une pathologie neurologique génétique issue d'un déficit intellectuel et de manifestations cliniques dysmorphiques (qui concernent la déformation d'un ou de plusieurs membres).

Cette maladie est rare et sa prévalence à l'échelle mondiale (nombre de cas dans une population donnée, à un moment donné) est estimée de 1/20 000 à 1/10 000. (3)

Le syndrome d'Angelman est à l'origine d'un désordre génétique complexe qui affecte le système nerveux. Cette affectation neurologique entraîne un retard dans le développement intellectuel de l'enfant, des troubles importants de la parole ainsi qu'une incoordination des mouvements (ataxie). La plupart des enfants atteints de cette maladie présentent également des troubles épileptiques et une taille anormalement petite du périmètre crânien (microcéphalie). Les retards intellectuels associés sont généralement visibles entre 6 et 12 ans mais d'autres symptômes peuvent apparaître bien plus tôt. (1)

Les enfants atteints du syndrome d'Angelmon présentent souvent un comportement excitable avec un sourire fréquent, des rires et des mouvements de battements au niveau des mains. Une hyperactivité, une capacité d'attention limitée et une fascination pour l'eau sont également associés à la pathologie. Des troubles du sommeil peuvent être récurrents chez ces patients avec des besoins d'endormissement moindre qu'un enfant normal.

Avec l'âge, l'excitabilité des enfants s’amoindrit et les problèmes d'endormissement tendent à s'améliorer. Les adultes atteints du syndrome d'Angelman possèdent des traits du visage caractéristiques. Ces derniers se définissent par des grossissements visibles du visage. D'autres caractéristiques peuvent également être visibles, telles que : une peau et des cheveux anormalement clairs ou encore des courbures anormales de part et d'autre de la colonne vertébrale (scoliose).

L'espérance de vie des patients atteints de cette pathologie est relativement proche de celle d'un adulte normal. (1)

Les symptômes

Le syndrome d'Angelman est une maladie que touche le système nerveux de la personne.

A ce jour, le symptômes associés ont pu être clairement définis.
Ces manifestations physiques sont généralement absentes à la naissance de l'enfant et s'avèrent difficilement identifiables avant l'âge d'un an. Leurs identifications se fait le plus souvent entre l'âge d'un an et de trois ans. (4)

Malgré le fait que les caractéristiques de la maladie ne soient pas visibles à la naissance, des difficultés dans l'alimentation ainsi qu'une hypotonie (diminution du tonus musculaire) peuvent être remarqués au cours des 6 premiers mois du développement de l'enfant. De plus, un retard de développement peut également se manifester entre 6 mois et 2 ans. (3)

Les symptômes atypiques apparaissent donc après 1 ans et se traduisent pas :
- un déficit intellectuel sévère ;
- l'absence de langage chez l'enfant ;
- des éclats de rire inexpliqués ;
- des battements anormaux des mains ;
- une microcéphalie : taille anormalement petite du périmètre crânien ;
- une macrostomie : augmentation importante de la fente de la bouche ;
- une hypoplasie maxillaire : déficit dans la croissance du maxillaire supérieur ;
- un prognathisme : malformation d'un ou des deux mâchoire(s) ;
- des troubles neurologiques ;
- une ataxie : déficience dans la coordination des mouvements ;
- des crises épileptiques.

D'autres signes ont également été décrits : un comportement joyeux,une hyperactivité, une diminution de l'attention, une hyperexcitabilité, des troubles du sommeil, une hypersensibilité à la chaleur et une fascination pour l'eau.
Avec l'âge, ces signes peuvent évoluer en diminuant, on observe généralement un épaississement des traits du visage. Néanmoins, le développement d'une scoliose et de troubles de locomotion peuvent apparaître plus tardivement.
Les crises épileptiques tendent à persister à l'âge adulte. A contrario, les troubles de l'attention et du sommeil tendent à s'améliorer. (3)

Les origines de la maladie

Le syndrome d'Angelman est une maladie d'origine génétique. Celle-ci résulte d'anomalies au niveau de la fonction du gène UBE3A.
Dans le contexte normal de transmission génétique de ce gène, celui-ci est hérité de chaque parent sous une copie. Ces deux copies du gène sont sous leur forme active dans différentes parties du corps. Néanmoins, dans certaines régions de l'organisme, notamment du cerveau, la copie active de ce gène provient exclusivement de la mère. Ce phénomène est appelé : empreinte génétique. Dans le cas où la copie maternelle du gène UBE3A n'est pas présente en conséquence de changements chromosomiques ou d'une mutation génétique, le sujet réceptif ne détient donc pas la forme active du gène pour ces parties du cerveau.

Différents mécanismes peuvent être à l'origine de l’inactivation ou de l'absence de la copie maternelle du gène UBE3A. Dans la plupart des cas, il s'agit de l'absence d'un segment chromosomique situé sur le chromosome 15 maternel et codant pour ce gène d'intérêt. Dans d'autres cas, le syndrome d'Angelman est issu d'une mutation au sein de la copie maternelle de ce gène.

D'autres cas de la maladie peuvent être causés par par l'héritage de deux copies de ce gène de la part du père et non d'une copie depuis la mère et une copie depuis le père. Ce phénomène est nommé la disomie uni-parentale.
Plus rarement, le syndrome d'Angelman peut également être causé par un réarrangement chromosomique : translocation chromosomique.

L'absence d'explication quant à l’origine de la maladie est possible dans 10 à 15 % des cas. Des changements génétiques au niveau d'autres gènes et/ou chromosomes peuvent être également responsables de désordres dans ces derniers cas de la maladie.

Chez la plupart des patients atteints par le syndrome d'Angelman, une déficience au niveau du gène OCA2 est associée à une couleur anormalement claire des cheveux et de la peau. Ce gène est également localisé sur un fragment du chromosome 15.

Une autre origine, non génétique, de la pathologie a également été mise en avant. Celle-ci se caractérise par des anomalies au niveau de la formation de la cellule œuf, lors de la reproduction ou lors du développement embryonnaire. (1)

Les facteurs de risque

Les facteurs de risque liés au développement du syndrome d'Angelman sont d'ordre génétique.
Ces facteurs de risque sont directement liés à :
- la présence de mutation au niveau du segment chromosomique du ch. 15 codant pour le gène UBE3A ;
- une anomalie dans la transmission d'une copie de ce gène de la part de la mère et de la part du père : notion d'empreinte génétique, de disomie uni-latérale, etc. ;
- une anomalie dans le développement de la cellule-œuf ou du développement embryonnaire.

Prévention et traitement

Avant l'âge d'un an, le diagnostic du syndrome d'Angelman est difficilement réalisable. Cependant si l'enfant présente des tremblements avant le développement de la marche, la suspicion de la maladie peut être émise.
Lors de l'apparition des manifestations cliniques après 1 an, le diagnostic de la maladie peut alors être évoqué. Il se traduit par un diagnostic différentiel reposant sur les symptômes visibles et peut être confirmé au travers de tests génétiques. Ces examens génétiques se traduisent par la réalisation d'un caryotype, par l'utilisation de la technique de FISH (Fluorescent in Situ Hybridizationà permettant de détecter une éventuelle délétion chromosomique au sein du chromosome 15.(4)

Il n'existe, aujourd'hui, aucun traitement curatif de la maladie.
Néanmoins, dés que le diagnostic de la maladie est posé, il est incontournable que le patient dispose d'un accompagnement adapté au plus tôt. Cet accompagnement se traduit par la mobilisation d'une équipe pluridisciplinaire.

Outre le fait qu'il n'existe pas de traitement curatif de la maladie, d'autres moyens thérapeutiques permettent d'améliorer la vie des patients, et notamment d'apaiser les manifestations cliniques associées. Ceci se traduit par :
- des médicaments anti-épileptiques ;
- un accompagnement par un psychomotricien pour améliorer les troubles du comportement visibles chez l'enfant ainsi que l'hyperactivité et les troubles de l'attention ;
- des traitements médicamenteux et comportementaux sont également utilisés dans la prise en charge des troubles du sommeil ;
- des traitements médicamenteux pour éviter les reflux gastro-œsophagien chez le nourrisson ;
- des interventions chirurgicales dans les cas de strabisme, de scoliose et de reflux gastro-oesophagiens.

Références bibliographiques

(1). NIH. GENETIC HOME REFERENCE. 2016. Angelman syndrome. [En ligne]. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/angelman-syndrome. (Consulté le 22.06.2016). (2). NIH CHOICES. 2014. Angelman syndrome. [En ligne]. http://www.nhs.uk/conditions/angelman-syndrome/Pages/Introduction.aspx. (Consulté le 22.06.2016). (3). VAN BUGGENHOUT.G. 2011. Syndrome d'Angelman. [En ligne]. http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=72. (Consulté le 22.06.2016). (4). MONCLA.A., PUISSANT.H., MATHON.D. 2011. Le syndrome d’Angelman Happy puppet syndrome. [En ligne]. https://www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Angelman-FRfrPub90v01.pdf. (Consulté le 22.06.2016).