Nouvelle-Orleans, Etats-Unis – Un début de réponse à la difficile question du traitement anticoagulant chez les patients traités par angioplastie-stenting. Selon l’étude PIONEER-AF-PCI , qui vient d’être présentée au congrès de l’American Heart Association (AHA) 2016, et publiée simultanément dans le New England Journal of Medicine, le rivaroxaban (Xarelto®, Bayer / Janssen) provoque moins de saignements que la warfarine lorsqu’il est associé à un traitement antiplaquettaire chez des patients en fibrillation auriculaire (FA) bénéficiant d’une angioplastie [1].
L’effectif a priori concerné par l’association d’un traitement anticoagulant et d’un traitement antithrombotique n’a rien de négligeable, puisque l’on estime que 5 à 8% des patients revascularisés par angioplastie sont en FA et 25% des patients en FA sont porteurs d’une maladie coronaire qui impliquera une angioplastie à plus ou moins long terme.
Or, sur l’association d’un traitement anticoagulant, qu’implique la FA, et d’un traitement antiplaquettaire, qu’implique l’angioplastie, on manque singulièrement de données.
Le Pr Gabriel Steg (Hôpital Bichat, Paris), qui discutait la présentation de PIONEER par le Pr Michael Gibson (Harvard Medical School, Boston), a souligné « l’importance » de la question, et aussi « sa complexité ». Au demeurant, PIONEER est elle-même une étude au design assez lourd, et certainement difficile à mener.
« PIONEER AF-PCI fait partie des rares études prospectives randomisées consacrées à ce problème, et autant que je sache, c’est la seule qui évalue un nouvel anticoagulant dans ce contexte », a indiqué le Pr Steg. « Et les avantages des nouveaux anticoagulants sont tels que [les résultats de PIONEER] constituent une avancée critique dans ce domaine ».
Ces résultats peuvent être résumés en une phrase a-t-il ajouté : « deux dosages de rivaroxaban associés à un inhibiteur des P2Y12 ou à une bithérapie antiplaquettaire, réduisent les saignements par rapport à l’association d’un AVK avec une bithérapie antiplaquettaire. Il s’agit d’une donnée robuste, quelle que soit la définition des saignements et quel que soit le type de patient ».
Les avantages des nouveaux anticoagulants sont tels que [les résultats de PIONEER] constituent une avancée critique dans ce domaine –
Pr Steg
Indépendamment de la question des saignements, les trois protocoles évalués n’ont pas montré de différence en termes de prévention des AVC. L’étude n’était toutefois pas dimensionnée pour évaluer l’efficacité des traitements.
Le rivaroxaban fait moins saigner
PIONEER AF-PCI a inclus 2.124 patients en FA non valvulaire (paroxysmale, persistante ou permanente), sous anticoagulation orale depuis au moins 3 mois, et subissant une angioplastie coronaire avec pose de stent. Dans les 3 jours suivant l’intervention, ces patients ont été randomisés entre 3 traitements antithrombotiques.
-
Rivaroxaban 15 mg/j en monoprise (10 mg en cas d’insuffisance rénale modérée [ClCr : 30 – 50 ml/min]) + clopidogrel (ou prasugrel ou ticagrélor) pendant 12 mois.
-
Rivaroxaban 2,5 mg x 2/j + double antiagrégation plaquettaire (aspirine à faible dose + clopidogrel ou prasugrel ou ticagrélor) sur une durée pré-spécifiée de 1, 6 ou 12 mois (durée décidée par l’investigateur), suivis du rivaroxaban 15 mg/j (ou 10 mg/j en cas d’insuffisance rénale modérée) en association avec l’aspirine jusqu’à la fin du 12ème mois.
-
Comparateur : trithérapie composée d’un AVK (INR cible 2–3) associé à une double antiagrégation plaquettaire (comme dans le bras 2) sur une durée préspécifiée de 1, 6 ou 12 mois (déterminée par l’investigateur), suivis d’un AVK en association avec l’aspirine jusqu’à la fin du 12ème mois.
Dans la très grande majorité des cas, les investigateurs ont fait le choix de prolonger la bithérapie antiplaquettaire durant 12 mois, et que l’anti-P2Y 12 utilisé était le clopidogrel.
Le critère principal était la survenue, durant les 12 mois du double traitement anticoagulant et antiplaquettaire, de saignements « cliniquement significatifs », définis comme saignements majeurs ou mineurs (critères TIMI) ou impliquant une attention médicale.
Les critères secondaires étaient les décès CV, les infarctus du myocarde et les AVC, quelle qu’en soit l’origine.
Les résultats montrent une très nette réduction des saignements dans les deux groupes sous rivaroxaban par rapport aux patients du troisième groupe comparateur, sous AVK : 16,8%, 18% versus 26,7%.
Les risques relatifs de saignements dans le groupe 1 versus le groupe 3, et dans le groupe 2 versus le groupe 3 sont de 0,59 (IC95%[0,47-0,76]), et de 0,63 ([0,50-0,80]) respectivement. (Les deux p <0,001).
Il est précisé que ces risques relatifs sont grosso modo retrouvés lorsqu’on définit les saignements non plus à partir des critères TIMI mais avec les critères ISTH ou GUSTO. Par ailleurs, aucune hétérogénéité n’a été relevée à travers les sous-groupes.
S’agissant de l’efficacité antithrombotique des trois protocoles en prévention des thromboses, l’incidence du critère composite (décès CV, IDM, AVC) n’est pas significativement différente dans les trois groupes : 6,5%, 5,6%, et 6% respectivement. Les groupes ne se distinguent pas non plus en termes de décès CV, d’IDM ou d’AVC, considérés indépendamment. Les intervalles de confiance des comparaisons entre groupes 1 et 3 et 2 et 3, sont néanmoins larges.
« Il y avait tellement peu d’évènements d’efficacité que l’analyse manque beaucoup de puissance, et qu’aucune conclusion ne peut être tirée de cette étude ne termes d’efficacité » a résumé le Pr Michael Gibson (Harvard Medical School, Boston) dans sa présentation.
|
Une analyse post-hoc sur l’efficacité dans Circulation
En termes d’efficacité, une analyse de PIONEER est publiée dans Circulation [2].
Il s’agit cette fois d’une analyse portant sur l’incidence d’un composite associant mortalité toutes causes et hospitalisations toutes causes.
Le rivaroxaban sort ici encore significativement meilleur que la warfarine sur ce critère : les incidences sont de 35, 32 et 42% respectivement dans les trois groupes. Vue la faible mortalité, ce résultat est naturellement presqu’exclusivement dû une baisse des hospitalisations (34,1, 31,2, 41,5%).
Le Pr Steg a qualifié cette donnée « d’intrigante », mais estime que s’agissant d’une analyse post hoc, elle n’est que « génératrice d’hypothèse ».
|
Débat sur l’efficacité préventive
La sécurité des protocoles 1 ou 2, par rapport au protocole 3, semble donc acquise. La question qui reste en suspens est celle de l’efficacité antithrombotique, et notamment vis-à-vis des AVC, puisque c’est malgré tout leur prévention que vise l’anticoagulation dans la FA.
« L’étude n’établit pas, et même ne teste pas franchement la non-infériorité en prévention des AVC, des stratégies à base de rivaroxaban par rapport au standard de soins que constitue un AVK ajouté à la bithérapie antiplaquettaire », estime le Pr Steg, en rappelant d’une part que les doses de rivaroxaban utilisées dans PIONEER sont inférieures aux 20 mg/j recommandés dans la FA, et en soulignant d’autre part que si le risque d’AVC n’est pas significativement différent entre les groupes 1 et 3 et 2 et 3 dans l’étude, les intervalles de confiance, eux, sont considérables (RR AVC 1 vs.3 : 1,07 ; [0,39-2,96] et RR 2 vs.3 : 1,36 ; [0,52-3,58]).
PIONEER reste néanmoins « une contribution importante aux données disponibles dans ce domaine, qui sont en fait très limitées », conclut le Pr Steg. « Sachant que nous n’avons rien, ces données pourraient parfaitement faire évoluer la pratique. C’est la vraie question : allons-nous changer de pratique sur la base de cette étude, et adopter une stratégie comportant le rivaroxaban lorsque nous implantons un stent chez un patient en FA ? »
Pour le Pr Deepak Bhatt (Harvard Medical School, Boston), qui signe un éditorial dans Circulation, la réponse est oui [3].
« PIONEER n’était pas dimensionnée pour l’efficacité », écrit-il. « Notamment, les patients à risque élevé d’AVC étaient relativement peu nombreux. Il faut cependant être conscient que l’association d’aspirine, de clopidogrel et de warfarine, qui constitue le gold standard, n’a jamais été validée dans cette indication ». Et de souligner qu’en dépit de ce qui peut paraitre « hérétique d’un point de vue statistique, les praticiens prennent des décisions difficiles à partir des meilleures données disponibles ».
L’association d’aspirine, de clopidogrel et de warfarine, qui constitue le gold standard, n’a jamais été validée dans cette indication --
Pr Deepak Bhatt
Il existe actuellement plusieurs autres études en cours sur l’intérêt des nouveaux anticoagulants chez des patients en FA et recevant un sent, indique par ailleurs le Pr Bhatt : REDUAL PCI avec le dabigatran (Pradaxa®, Boehringer Ingelheim), AUGUSTUS avec l’apixaban (Eliquis®, Bristol-Myers Squibb/Pfizer), ENTRUST-AF-PCIavec l’edoxaban (Lixiana®, Daiichi Sankyo).
Pas plus que PIONEER, ces études ne sont dimensionnées pour évaluer l’efficacité des associations testées. « Toutefois, si l’hétérogénéité des différentes études n’est pas trop importante, peut-être que l’analyse des données colligées permettra d’avancer dans la définition du cocktail antithrombotique optimal », estime le Pr Bhatt. « Pour le moment, chez les patients qui ne participent pas à des essais cliniques, une triple thérapie orale associant antiplaquettaires et anticoagulation à pleines doses, doit être évitée en routine ».
L’étude PIONEER a été financée par Janssen et Bayer.
Les déclarations d’intérêt des auteurs figurent dans la publication.
La déclaration d’intérêt du Pr Bhatt figure dans la publication.
Le Pr Steg déclare des liens d’intérêt suivants :
• recherche clinique (pour INSERM U698): NYU School of Medicine, Sanofi, Servier.
• orateur ou conférencier : Amarin, AstraZeneca, Bayer, Boehringer- Ingelheim, Bristol-Myers-Squibb, Daiichi-Sankyo, GSK, Lilly, Medtronic, Otsuka, Pfizer, Roche, Sanofi, Servier, Takeda, The Medicines Company, Vivus.
• Stockholding: Aterovax. |
REFERENCES:
-
Gibson CM, Mehran R, Bode C, et al.Prevention of bleeding in patients with atrial fibrillation undergoing PCI. N Engl J Med. 2016; DOI:10.1056/NEJMoa1611594.
-
Gibson CM, Pinto DS, Chi G, et al. Recurrent hospitalization among patients with atrial fibrillation undergoing intracoronary stenting treated with 2 treatment strategies of rivaroxaban or a dose-adjusted oral vitamin K antagonist treatment strategy . Circulation 2016; DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.116.025783.
-
Bhatt DL. O PIONEERs! The beginning of the end of full dose triple therapy with warfarin?Circulation 2016; DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.116.025923.
